Ibercivis

Investigación

Moléculas terapéuticas

Conocer el proceso de unión o docking entre proteínas humanas y pequeñas moléculas es una tarea clave para el desarrollo de fármacos que mejoren el tratamiento de enfermedades como el cáncer.

Esas moléculas, denominadas genéricamente ligandos, pueden modificar las propiedades de las proteínas con efectos terapéuticos. A través de Ibercivis, científicos del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM) simulan el docking de determinadas proteínas con una serie de ligandos para determinar cuáles de ellos resultan más prometedores para ser analizados experimentalmente.

La primera proteína con la que han trabajado ha sido la MGMT, que hace resistentes algunas células cancerígenas a los efectos de los fármacos utilizados en la quimioterapia. El objetivo: encontrar un ligando que logre inhibir la MGMT.

En la imagen: Docking de una proteína y un ligando

Cribar la quimioteca

Hallar un ligando que pueda unirse a una proteína previamente identificada es una labor compleja. Los ligandos disponibles hoy día forman una auténtica quimioteca de varios millones de moléculas. Probar todos ellos con una proteína en el laboratorio resultaría inviable en términos de tiempo y recursos. Por eso, se hace necesario recurrir a un cribado virtual.

Para realizar un cribado, primero hay que convertir la información necesaria de la proteína y los ligandos en datos informáticos. En el caso de la proteína debe delimitarse su centro activo, es decir, la zona donde ésta interacciona con los ligandos. Y en el de estos últimos, hay que prever todas sus poses, es decir, sus diferentes disposiciones espaciales.

En segundo lugar, hay que simular el docking de cada ligando con la proteína y determinar lo buena que es la interacción entre ambos. Para ello el ligando se va trasladando y rotando por todo el centro activo en sus diferentes disposiciones. En cada una de estas poses se evalúa la energía de unión del complejo proteína-ligando. Cuanto menor es esta energía, tanto mejor es la interacción, y por tanto más estable será el complejo.

Concluido el cribado, los resultados de cada docking se introducen en una base de datos y se ordenan según su grado de interacción con la proteína. Para obtener una ordenación más fiable, los primeros de la lista son sometidos a análisis computacionales más precisos.

Finalmente, y como resultado de todo el proceso, se seleccionan entre 20 y 30 ligandos para ser probados mediante ensayos en el laboratorio.

En la imagen: caracterización del centro activo para interacciones con carbonos. La caja muestra el área donde se van a realizar los estudios de docking. La superficie amarilla indica las zonas más favorables de unión.

Ibercivis: docking ciudadano

Un solo docking (la proteína y un ligando) tarda cerca de cinco minutos. Procesar todos los ligandos de la quimioteca con un único equipo llevaría 40 años. Gracias a los ordenadores de Ibercivis este proceso puede realizarse en un lapso de tiempo mucho más razonable. Desde el lanzamiento del proyecto se han realizado dos cribados virtuales completos. Si alguno de los ligandos seleccionados funciona experimentalmente en un futuro llegará a ser el principio activo de un nuevo fármaco.

En la imagen: Ejemplo de ligando que presenta actividades in vitro e in vivo representado sobre superficie de la proteína.