Ibercivis

Computación Voluntaria

Para saber más

Docking: la búsqueda de nuevos fármacos contra el cáncer a través del ordenador

Todos los medicamentos incluyen en su composición una sustancia química llamada principio activo (a la que genéricamente denominaremos ligando) y que es responsable de la actividad de dicho medicamento. El resto de sus componentes, denominado excipiente, está constituido por sustancias inactivas cuya misión entre otras, es asegurar que el principio activo llegue al lugar donde debe actuar. Estos lugares normalmente se encuentran localizados tanto en la superficie como en el interior de ciertas estructuras macromoleculares "receptoras" como son las proteínas y los ácidos nucleicos entre otros. Al final de su viaje, un ligando ha de encontrar su centro activo y acoplarse a él.

Este proceso, denominado docking, es bastante complejo y en él entran en juego una serie de procesos químicos gobernados por leyes físicas, entre ellas las que tienen que ver con la energía que se consume o libera en tal proceso.

Es evidente que para que la unión entre un ligando y su centro activo sea energéticamente rentable el complejo formado por ambos ha de ser más estable que cada una de las partes por separado; este es el llamado principio de mínima energía. En otras palabras, una asociación será rentable si los socios ganan más actuando de forma conjunta que lo que ganan por separado. El saber cómo ocurre esta unión, así como la caracterización y cuantificación de los distintos eventos que tienen lugar en tal proceso, es un área de investigación en creciente desarrollo, ya que este conocimiento nos aportará los elementos necesarios que nos permitirá, en teoría, diseñar moléculas con la estructura óptima necesaria para que su actividad sea no sólo mucho mejor, sino que además no produzca interferencias con otros centros activos no deseados, lo que daría lugar a los conocidos "efectos secundarios".

En la actualidad contamos con sofisticadas técnicas experimentales de cuyos resultados se extrae información tridimensional tanto de las proteínas como de los ligandos, es decir, cómo están situados sus átomos en el espacio y cuál es la disposición geométrica de la unión entre ambos. Además, en muchos casos hay estudios farmacológicos de esos mismos sistemas donde experimentalmente se calcula cuánto vale la energía de unión. Por lo tanto, sabemos cómo se han unido las moléculas y cuánto vale esa unión. Si fuéramos capaces, a partir de esas estructuras tridimensionales y con las leyes físicas y químicas que conocemos, de reproducir los resultados experimentales, estaríamos en la posición de poder predecir, para cualquier otro ligando, cómo sería su unión y cuánto valdría, antes de hacer costosas pruebas farmacológicas.

En la Unidad de Bioinformática del Centro de Biología Molecular "Severo Ochoa" (CBMSO, CSIC-UAM) llevamos ya varios años trabajando en la construcción de una plataforma informática que nos permita, de manera automática, encontrar nuevos ligandos con perfiles farmacológicos adecuados con el fin de mejorar los actuales tratamientos de algunas de las enfermedades de mayor repercusión social, principalmente el cáncer. Utilizamos bibliotecas de millones de compuestos químicos (quimiotecas) donde buscamos con nuestros algoritmos de docking aquellos que mejor puedan encajar dentro del centro activo del receptor elegido. A este proceso se le denomina cribado virtual de quimiotecas. De esta búsqueda pueden salir miles de posibles candidatos que hay que clasificar para finalmente llegar a un número manejable experimentalmente, digamos entre 20 y 30. Esta clasificación se hace con las denominadas funciones de puntuación que asignan a cada molécula una puntuación determinada basada en cómo de bien interacciona con el centro activo. Es aquí donde reside la mayor complejidad de todo el protocolo: encontrar funciones de puntuación que sean lo suficientemente rápidas (estamos hablando de millones de moléculas) y precisas (buena concordancia con los valores experimentales) para tener un cierto margen de acierto al elegir los mejores candidatos. Para ello es necesario contar con potentes ordenadores, o una gran cantidad de ordenadores individuales, donde realizar los cálculos.

De manera muy simplificada, un programa de docking trata de encontrar, para cada ligando, cuál es el mejor encaje (desde un punto de vista estructural y energético) dentro del centro activo. Para ello es necesario explorar primero todas las posibles disposiciones (poses, que pueden llegar a ser millones) y luego clasificarlas. Esto puede dar idea de la cantidad astronómica de cálculos que hay que hacer. Contar con la colaboración de los ciudadanos que participan en Ibercivis (en forma de tiempo de CPU no usado de sus miles de ordenadores para realizar estos cálculos) es de gran valor para agilizar la búsqueda de nuevos ligandos y ser más eficaces a la hora de combatir enfermedades como el cáncer.